Características farmacológicas de la dexmedetomidina y su aplicación en el delirio postoperatorio en pacientes de edad avanzada.

El delirio posoperatorio se refiere al delirio que ocurre en pacientes después de someterse a procedimientos quirúrgicos. Sus características principales son alteraciones en los niveles de conciencia y deterioro cognitivo, con grandes fluctuaciones en la condición y un curso relativamente corto de la enfermedad. La dexmedetomidina (DEX) es un nuevo tipo de fármaco hipnótico sedante que tiene los efectos de inhibir el sistema nervioso simpático, sedación, analgesia moderada, reducción de la dosis de anestésico y reducción del delirio posoperatorio.

En los últimos años, la dexmedetomidina se ha utilizado cada vez más en la prevención y el tratamiento del delirio posoperatorio (DPO) en pacientes de edad avanzada. Este artículo resume y resume las características farmacológicas de la dexmedetomidina y sus aplicaciones relacionadas en el delirio posoperatorio en pacientes de edad avanzada. El delirio es una complicación común después de una cirugía mayor. Según los informes de la literatura, la incidencia de delirio posoperatorio en pacientes de edad avanzada mayores de 65 años llega al 54,4%, significativamente mayor que las complicaciones posoperatorias graves como el infarto de miocardio y la insuficiencia respiratoria.

La aparición de delirio posoperatorio puede tener una serie de efectos adversos en los pacientes, incluida la estancia prolongada en la UCI, mayores costos de hospitalización, mayor incidencia de complicaciones perioperatorias y deterioro a largo plazo de la función cognitiva. La dexmedetomidina es un fármaco altamente selectivo. Los agonistas de los receptores α 2 pueden actuar sobre los sistemas nerviosos central y periférico respectivamente, ejerciendo buenos efectos ansiolíticos, hipnóticos sedantes, analgésicos moderados y otros. Se utilizan ampliamente en la práctica clínica como adyuvantes sedantes para la intubación traqueal en pacientes quirúrgicos, el mantenimiento de la anestesia y la ventilación mecánica en pacientes de la UCI.

Numerosa literatura ha confirmado que la dexmedetomidina tiene efectos antiinflamatorios y neuroprotectores, que pueden aliviar eficazmente la lesión por isquemia-reperfusión cerebral y reducir la incidencia de delirio posoperatorio. Un estudio reciente encontró que en un estudio controlado con placebo de dexmedetomidina y solución salina, el uso de dexmedetomidina puede reducir la incidencia de delirio posoperatorio en pacientes de edad avanzada sometidos a cirugía no cardíaca en un 50% en comparación con el grupo de control. Este artículo resume una serie de información relevante sobre las características farmacológicas del clorhidrato de dexmedetomidina y su aplicación en el delirio postoperatorio en pacientes de edad avanzada, con el fin de brindar una orientación más completa en el trabajo clínico.

1. Delirio postoperatorio

El delirio posoperatorio es una disfunción cerebral causada por diversos factores, incluida la edad avanzada, el deterioro cognitivo preoperatorio, las comorbilidades con otras enfermedades y el estrés traumático, todos los cuales pueden aumentar la incidencia del delirio posoperatorio. El delirio posoperatorio se manifiesta principalmente como alteración del nivel de conciencia, déficit de atención y deterioro cognitivo. Sus manifestaciones clínicas tienen dos características distintas: inicio agudo y curso fluctuante de la enfermedad. El inicio agudo se refiere a la aparición repentina de síntomas en cuestión de horas o días.

Las fluctuaciones del estado se refieren a síntomas que suelen aparecer, desaparecer, empeorar o aliviarse en 24 horas, con fluctuaciones importantes y un período intermedio de vigilia. La incidencia de delirio posoperatorio en pacientes de edad avanzada es alta, pero los estudios clínicos han demostrado que el 40% del delirio posoperatorio se puede prevenir. Para los pacientes que ya han experimentado delirio postoperatorio, se debe seguir el principio de detección y tratamiento tempranos, con el mayor esfuerzo para reducir la gravedad del delirio y acortar la duración de su aparición. En la actualidad, no existe un consenso claro sobre la patogénesis del delirio. Las teorías ampliamente estudiadas y reconocidas incluyen la teoría de la respuesta inflamatoria, la teoría de la respuesta al estrés, la teoría del ritmo circadiano y la teoría colinérgica.

2. Características farmacológicas de la dexmedetomidina

La dexmedetomidina, nombre químico 4- [(1S) -1- (2,3-dimetilfenil) etil] -1H-imidazol, es el enantiómero derecho de la medetomidina y es un agonista de los receptores adrenérgicos α 2 de uso común en la práctica clínica. Tienen efectos ansiolíticos, sedantes, hipnóticos y analgésicos.

2.1 Efectos sobre el sistema nervioso central: Los efectos sedantes e hipnóticos de la dexmedetomidina se manifiestan por su acción sobre los receptores α 2 del locus coeruleus del tronco encefálico que producen respuestas fisiológicas del sueño. El efecto analgésico de la dexmedetomidina se logra actuando sobre el locus coeruleus, la médula espinal y los órganos periféricos α implementado a través de 2 receptores.

Un estudio sobre cirugía de tumores cerebrales demostró que los efectos sedantes y analgésicos de la dexmedetomidina pueden reducir la tasa metabólica cerebral y el flujo sanguíneo cerebral en pacientes con tumores cerebrales, disminuir la presión intracraneal, facilitar la extubación temprana después de la cirugía y también reducir el uso de anestésicos y opioides. . Además de los efectos sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y analgésicos convencionales, la dexmedetomidina también tiene ciertos efectos neuroprotectores en el cerebro (el mecanismo de los efectos neuroprotectores de la dexmedetomidina se detallará más adelante).

2.2 Efectos sobre el sistema respiratorio: La dexmedetomidina tiene un efecto leve sobre el sistema respiratorio al mismo tiempo que ejerce efectos sedantes e hipnóticos. Este efecto sedante e hipnótico es similar al sueño fisiológico, y los cambios de ventilación también son similares al sueño normal, por lo que hay menos depresión respiratoria. En un experimento que comparó las concentraciones sanguíneas de remifentanilo y dexmedetomidina in vivo, la concentración sanguínea de dexmedetomidina alcanzó 2,4 μ G/L, no se ha observado ningún efecto inhibidor respiratorio de la dexmedetomidina. Sin embargo, la dexmedetomidina puede causar obstrucción de las vías respiratorias al relajar la tensión de los músculos faríngeos, y aún es necesaria una estrecha observación en la medicación clínica para evitar eventos adversos.

2.3 Efectos sobre el sistema cardiovascular: Los efectos de la dexmedetomidina sobre el sistema cardiovascular se manifiestan principalmente en una frecuencia cardíaca más lenta y una disminución de la resistencia vascular sistémica, lo que conduce a una reducción del gasto cardíaco e hipotensión. El efecto de la dexmedetomidina sobre la presión arterial puede manifestarse como un efecto bidireccional: bajas concentraciones de dexmedetomidina reducen la presión arterial y altas concentraciones de dexmedetomidina aumentan la hipertensión.

Las reacciones adversas más comunes de la dexmedetomidina son la aparición de eventos adversos cardiovasculares, que incluyen principalmente hipotensión y bradicardia. La razón principal es que la dexmedetomidina estimula los receptores α 2 del corazón, inhibe el sistema nervioso simpático, lo que provoca bradicardia refleja y la aparición de hipotensión. Para eventos adversos como hipotensión y bradicardia causada por la dexmedetomidina, los métodos de tratamiento incluyen principalmente ralentizar o detener la infusión del fármaco, acelerar la reposición de líquidos, elevar las extremidades inferiores y utilizar fármacos vasopresores (como atropina y bromuro de glucuronio). Además, la investigación ha encontrado que la dexmedetomidina también tiene cierto efecto protector sobre el miocardio isquémico después de la oclusión del flujo sanguíneo coronario.

3. Aplicación y deficiencias de los fármacos tradicionales en el delirio postoperatorio en pacientes de edad avanzada.

3.1 Fármacos antipsicóticos: estudios anteriores han encontrado que el haloperidol en dosis bajas puede reducir la incidencia de delirio posoperatorio en pacientes de edad avanzada en la UCI. Con el desarrollo de la tecnología de diagnóstico y la investigación multicéntrica a gran escala, en los últimos años, los resultados de la investigación han demostrado que el haloperidol no puede reducir la incidencia del delirio en pacientes ancianos críticamente enfermos, ni puede mejorar la tasa de supervivencia a corto plazo de los pacientes ancianos. que ya han experimentado delirio postoperatorio. El haloperidol presenta reacciones adversas al sistema nervioso central y al sistema cardiovascular durante su uso, como reacciones del sistema extravertebral, prolongación del intervalo QT, arritmia, hipotensión, etc. Por lo tanto, no se recomienda en la práctica clínica el uso de este tipo de fármaco como medicación de rutina. para prevenir el delirio.

3.2 Inhibidores de la colinesterasa: aunque múltiples estudios han demostrado una correlación entre la deficiencia colinérgica y el delirio, múltiples estudios han demostrado que los inhibidores de la colinesterasa no tienen ningún efecto en la prevención del delirio posoperatorio en pacientes de edad avanzada. Actualmente, no se recomienda el uso de inhibidores de la colinesterasa en la práctica clínica para la prevención y el tratamiento del delirio posoperatorio en pacientes de edad avanzada.

3.3 Fármacos con benzodiazepinas: para el delirio causado por la abstinencia de alcohol o la abstinencia de benzodiazepinas, se puede utilizar este fármaco. Para los pacientes con delirio común o los pacientes con delirio de alto riesgo que no tienen abstinencia de alcohol o de benzodiazepinas, el uso de este medicamento puede aumentar el riesgo de delirio. Por lo tanto, no se recomienda utilizar este tipo de medicamento para el tratamiento de rutina del delirio.

4. Aplicación y ventajas de la dexmedetomidina en el delirio postoperatorio en pacientes de edad avanzada

4.1 Neuroprotección cerebral: Como nuevo tipo de fármaco sedante e hipnótico, la dexmedetomidina se utiliza cada vez más en la práctica clínica. Hoffman et al. Se descubrió por primera vez en experimentos con animales que la dexmedetomidina tiene un efecto neuroprotector en el cerebro, que puede ser revertido por el antagonista α 2-adrenérgico atemizol. Un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado por Su et al. descubrieron que el uso profiláctico de dexmedetomidina en dosis bajas (0-1 por hora) μ G/kg puede reducir eficazmente la incidencia de delirio en pacientes ancianos de la UCI 7 días después de la cirugía.

Carrasco et al. encontraron que, en comparación con el haloperidol, la dexmedetomidina puede acortar el tiempo de estancia y reducir la incidencia de delirio en pacientes sin ventilación mecánica en la UCI. En la actualidad, existen numerosos estudios sobre el mecanismo protector de la dexmedetomidina sobre los nervios cerebrales. Una gran cantidad de literatura ha confirmado que la dexmedetomidina ejerce principalmente efectos neuroprotectores en el cerebro al inhibir la actividad nerviosa simpática, reducir la concentración de catecolaminas, inhibir la liberación de glutamato y regular la apoptosis celular.

4.1.1 Inhibición de la actividad del sistema nervioso simpático: reducción de la concentración de catecolaminas: la dexmedetomidina puede inhibir la actividad del sistema nervioso simpático y actuar directamente sobre los cuerpos celulares y las dendritas de las neuronas monoaminas en el cerebro. Los receptores α 2 reducen la liberación de catecolaminas de la noradrenalina. terminaciones nerviosas. La dexmedetomidina puede reducir la liberación de factores inflamatorios y citoquinas en ratas con shock inducido por endotoxinas al inhibir el sistema nervioso simpático y reducir las respuestas al estrés en el cuerpo. La dexmedetomidina puede aliviar el espasmo vascular causado por la hemorragia subaracnoidea en conejos al inhibir la liberación de catecolaminas en el tejido cerebral y tiene un efecto protector sobre la lesión cerebral.

4.1.2 Concentración equilibrada de iones de calcio: Inhibición de la liberación de glutamato: La isquemia y la hipoxia pueden provocar la liberación de aminoácidos excitadores (como el glutamato) en el cerebro. Las altas concentraciones de glutamato pueden causar una excitación excesiva de los receptores de N-metil-D-aspartato en las neuronas, lo que provoca una entrada de iones de calcio y la activación de proteasas dependientes de calcio, lo que provoca daño al citoesqueleto y daño de los radicales libres. La dexmedetomidina puede activar la membrana presináptica α 2-AR, inhibe los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo N e inhibe directamente la entrada de iones de calcio; Al mismo tiempo, también puede abrir canales de potasio hacia afuera, despolarizar la membrana presináptica, inhibir indirectamente la entrada de iones calcio y, por tanto, inhibir la liberación de glutamato.

4.1.3 Regulación de la apoptosis celular: La apoptosis celular es una muerte programada activa de organismos multicelulares controlada por múltiples genes, que involucran principalmente caspasa-1, caspasa-3, etc. Un experimento independiente encontró que la dexmedetomidina puede inhibir la expresión de caspasa-3, prevenir su impacto en la función neurocognitiva a largo plazo y aliviar la lesión por isquemia-reperfusión en los pulmones de rata.

4.2 Reducción de la dosis de anestésico: La dexmetomidina se utiliza a menudo como anestésico adjunto en la práctica clínica y tiene un efecto sinérgico con anestésicos inhalados, propofol, midazolam y opioides. Cuando se usan juntos, pueden reducir la dosis de otros fármacos anestésicos. Según los informes de la literatura, los anestésicos inhalados como el sevoflurano y el isoflurano pueden aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE), promoviendo así la aparición y progresión del delirio posoperatorio.

La dexmedetomidina activa los receptores α 2 del sistema nervioso central y puede mejorar la disfunción del eje hipotálamo pituitario suprarrenal (HPA), debilitar la respuesta al estrés y aliviar el daño a los sistemas sensorial y motor después de la anestesia con sevoflurano.

4.3 Mantenimiento de la estabilidad hemodinámica: los pacientes de edad avanzada, especialmente aquellos con enfermedades concomitantes como hipertensión y enfermedad coronaria, deben prestar atención a mantener la estabilidad hemodinámica durante la cirugía para evitar fluctuaciones drásticas en la presión arterial. En la cirugía de craneotomía, una fuerte estimulación del dolor puede activar el sistema nervioso simpático, provocando un aumento significativo de la presión arterial y la presión intracraneal. La investigación de Sanders et al. ha demostrado que la administración de dexmedetomidina a pacientes con anestesia general sometidos a resección de tumores intracraneales puede reducir las fluctuaciones hemodinámicas graves durante la craneotomía, la disección del cuero cabelludo y otros procedimientos, así como reducir la dosis de fármacos antihipertensivos.

5. Método recomendado y posología de dexmedetomidina para el delirio posoperatorio en pacientes de edad avanzada

Se ha demostrado que tanto la sedación adyuvante intraoperatoria como la sedación posoperatoria en la UCI con dexmedetomidina reducen la incidencia de delirio posoperatorio en pacientes de edad avanzada y acortan la duración del delirio posoperatorio. La Unión Europea ha aprobado la dexmedetomidina para la sedación en pacientes adultos. La reacción adversa más común de la perfusión de dexmedetomidina es la aparición de eventos cardiovasculares, que incluyen principalmente hipotensión y bradicardia. En el uso clínico, se debe prestar mucha atención a la aparición de hipotensión y bradicardia en los pacientes. Aunque estas situaciones tienen una baja incidencia en la práctica clínica, aun así deben tomarse en serio y prevenirse para evitar inducir un paro cardíaco. Las personas de edad avanzada suelen experimentar una disminución de la función renal. Cuando se utiliza dexmedetomidina, que se excreta principalmente a través de los riñones, se debe considerar una carga de inyección lenta de 0,5 para cronometrar μ G/kg, una infusión durante más de 10 minutos o ninguna carga para la prevención.